Inibidores da ECA na Cardiologia de Cães e Gatos

Empresa

Agener União

Data de Publicação

15/08/2018

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Artigo revisado e aprovado pela Comissão Científica da Sociedade Brasileira de Cardiologia Veterinária (SBCV)

Lilian Caram Petrus

  • MV, MSc, PhD
  • Graduada em MV pela Universidade Paulista em 2001 
  • Mestrado em Clínica Veterinária pela FMVZ-USP em 2006 
  • Doutorado em clínica Veterinária pela FMVZ-USP em 2016 
  • Sócia-proprietária e membro da equipe Pet Cor de Cardiologia 
  • Diretora-presidente da Sociedade Brasileira de Cardiologia Veterinária (triênio 2017-2020)

A insuficiência cardíaca congestiva (ICC) é uma síndrome clínica complexa, que leva a alterações hemodinâmicas como consequência da performance cardíaca ruim e ativação de numerosos mecanismos neuroendócrinos compensatórios.

A redução do débito cardíaco provocado pela doença cardíaca leva à ativação do sistema nervoso simpático, ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) (figura 1), aumento da produção do hormônio antidiurético e do peptídio atrial natriurético.

A ativação desses mecanismos tem como objetivo a manutenção da pressão sanguínea sistêmica e redistribuir o sangue para os órgãos vitais. Com a evolução da doença cardíaca, a retenção excessiva de sódio e a vasoconstricção periférica podem agravar os sinais de ICC com consequente redução ainda maior do débito cardíaco.

Figura 1

Quando foi introduzido pela primeira vez, em 1981, os inibidores da enzima conversora de angiotensina (iECA) foram indicados apenas para o tratamento de hipertensão refratária em humanos.

Desde então, a maioria dos artigos mostrou que, em humanos, eles reduzem a morbidade e mortalidade na insuficiência cardíaca congestiva (ICC), infarto miocárdico, diabetes mellitus, insuficiência renal crônica e doença cardiovascular aterosclerótica. 

A interrupção da ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) é um objetivo importante no tratamento farmacológico da ICC. Hipotensão, débito cardíaco reduzido, estimulação simpática e baixa concentração de sódio no sangue são eventos que estimulam a ativação do SRAA. O estímulo do SRAA permite o restabelecimento do volume e perfusão do sangue em órgãos vitais e é, portanto, uma resposta a hipovolemia e hipotensão.

Apesar da ativação do SRAA permitir uma compensação benéfica nos estágios iniciais da ICC, sua ativação crônica leva à progressão e perpetuação da ICC, estando associada a mau prognóstico.

O papel da ativação crônica do SRAA como uma causa de retenção de líquido, disfunção endotelial e de barorreceptores, remodelamento vascular e miocárdico em pacientes com ICC, já está claramente estabelecido.

Os iECA são, juntamente com os bloqueadores de canais de cálcio, os fármacos mais comumente utilizados no controle da hipertensão arterial sistêmica (HAS) em cães e gatos. Em cães com HAS, os iECA são geralmente recomendados como o agente inicial de escolha.

Portanto, o objetivo desta revisão é conhecer os benefícios dos iECA na cardiologia veterinária, tanto no tratamento da ICC quanto como agente anti-hipertensivo, e entender em que momentos poderemos utilizá-los no paciente com alterações cardiovasculares.

O Sistema Renina Angiotensina Aldosterona (SRAA)

O SRAA controla, de forma direta, a resistência vascular periférica e a reabsorção renal de sódio e água. A renina é secretada pelas células justaglomerulares em resposta à redução da circulação efetiva do volume efetivo de sangue. Esta condição é detectada pela redução da pressão arterial sistêmica, da pressão de perfusão renal, ou da entrega de cloro para a mácula densa.

A renina circulante age no angiotensinogênio, produzido pelo fígado, levando a liberação da angiotensina I. Após isso, a angiotensina I é convertida em angiotensina II (AT II) pela enzima conversora de angiotensina (ECA), que está localizada na superfície endotelial e na circulação.

A AT II causa vasoconstricção imediata e potente, com aumento na resistência vascular periférica, além de estimular a reabsorção de sódio pelo néfron e a síntese e liberação de aldosterona pela glândula adrenal. Já a aldosterona estimula a reabsorção de sódio pelo túbulo coletor (Figura 2).

Além disso, AT II é um determinante primário de fibrose ao órgão final, enquanto a aldosterona é conhecida por piorar as propriedades de lesão tecidual da AT II. Portanto, a exposição elevada à AT II e aldosterona tem sido associada ao pior prognóstico.

Figura 2

Adicionalmente aos componentes do SRAA circulante, muitos tecidos podem produzir AT II (e outros componentes do SRAA) localmente. Este sistema tecidual pode funcionar independentemente dos hormônios circulantes.

Sabe-se que 90% da ECA de um organismo está nos tecidos e não circulante, e o SRAA tecidual e a geração local de angiotensina II e aldosterona têm um papel importante nos processos fisiológicos e fisiopatológicos do rim, vasculatura, miocárdio e cérebro.

Os Inibidores da ECA

O enalapril, benazepril e ramipril são os iECA mais comumente usados em cães e gatos. Eles são na verdade pró-droga, ou seja, um éster da molécula ativa. Essas pró-drogas devem passar pelo fígado para tornarem-se ativos, formando enalaprilato (a partir do enalapril), benazeprilato (a partir do benazepril) e ramiprilato (a partir do ramipril). As doses recomendadas para os iECA seguem, no geral, a seguinte recomendação:

  • Enalapril: 0,5 mg/kg/dia em cães; 0,25 a 0,5 mg/kg/dia em gatos. 
  • Benazepril: 0,25 mg/ kg/ dia, que pode ser aumentado para 0,5 mg/kg/dia se necessário em cães; 0,5 mg/kg/dia em gatos 
  • Ramipril: 0,125 mg/kg/ dia em cães.

Porém, estas doses podem variar de acordo com a referência considerada. O enalapril sabidamente suprime a ação da ECA na dose de 0,5mg/kg a cada 12 horas, porém, alguns estudos clínicos que serão citados posteriormente foram realizados com uma dose única diária do fármaco.

Estudos com benazepril já estabeleceram que, em cães, o benazeprilato produz inibição da ECA completa e de longa duração. No entanto, há pesquisadores que descrevem o uso do benazepril a cada 12 horas em associação a outros fármacos, principalmente nos casos de ICC refratária.

Acredita-se que os iECA também exerçam efeitos teciduais locais pela inibição da produção de angiotensina II em órgãos específicos, assim como o coração e o endotélio vascular. Por esses mecanismos, os iECA poderiam prevenir algumas das consequências deletérias do remodelamento vascular e da hipertrofia ventricular esquerda.

Os iECA diferem em sua afinidade de se ligar a ECA tecidual. Essas diferenças estão relacionadas à dosagem, biodisponibilidade, meia-vida, penetração no tecido e retenção no tecido. Não se sabe se o aumento da dose dos iECA aumentaria a eficácia de inibir o SRAA circulante ou tecidual.

Estudo experimental em cão mostrou que mesmo doses altas de iECA, acima da dose máxima recomendada para cada um dos fármacos, apesar de inibir de forma significativa a ECA circulante, são pouco capazes de inibir a ECA tecidual.

As vias de eliminação também diferem entre os iECA, por exemplo, em cães o enalaprilato é principalmente eliminado pelo rim (95%) enquanto o benazeprilato é eliminado tanto por via renal (45%) quanto via hepática (55%). Em gatos, o benazeprilato é eliminado predominantemente pelo fígado (85%) e, portanto, a disfunção renal não altera sua farmacocinética.

Estas diferenças podem resultar na disposição diferente do fármaco nos casos de doença renal crônica (DRC), porém, devido a farmacologia altamente complicada dos iECA, é impossível predizer o efeito da disfunção renal na disposição destes fármacos, já que os estudos sobre este assunto foram realizados apenas em pacientes sadios.

Portanto, a ausência de excreção renal não exclui a possibilidade de que a exposição a essa droga aumentaria na presença de insuficiência renal crônica (IRC). Estudos tanto em animais sadios como em animais doentes devem ser realizados antes de se concluir que sejam necessários ajustes de dose dos iECA em animais com IRC. 

Os Inibidores da ECA na ICC

Os inibidores da ECA são as medicações mais utilizadas em cães no tratamento de insuficiência cardíaca classes II a IV, de acordo com a New York Heart Association (NYHA).

Apesar dos inibidores da ECA não serem agentes vasodilatadores arteriolares puros, sua habilidade em modular a resposta neuro-hormonal da insuficiência cardíaca é vantajosa para uso a longo prazo, o que pode melhorar a tolerância a exercícios, tosse e o esforço respiratório. 

Os estudos que avaliaram o uso do maleato de enalapril em cães com ICC sintomáticos, tanto na doença valvar crônica de mitral (DVCM) quanto na cardiomiopatia dilatada (CMD) são conhecidos há muitos anos.

Os estudos IMPROVE e COVE demostraram que cães com doença valvar crônica de mitral ou cardiomiopatia dilatada sintomáticos apresentam melhora dos sintomas por melhora nas condições hemodinâmicas quando tratados com maleato de enalapril na dose de 0,5 mg/kg BID, em comparação ao placebo.

O estudo IMPROVE foi o único que avaliou os efeitos hemodinâmicos dos iECA em cães com ICC. Neste estudo, os cães que receberam enalapril tiveram redução na pressão capilar pulmonar, frequência cardíaca, pressão arterial sistêmica média, e pressão arterial pulmonar média no início do estudo, mas não houve nenhuma diferença entre os grupos de tratamento (enalapril 0,5 mg/kg BID em comparação ao placebo) após 21 dias.

Já o estudo LIVE mostrou que a associação do enalapril no tratamento de cães com valvopatia mitral mixomatosa (VMM) ou CMD é benéfico a longo prazo, com aumento significativo na sobrevida desses animais, e menor falha no tratamento com recidiva da ICC nos cães que receberam o iECA.

O estudo BENCH avaliou a eficácia e a tolerabilidade da administração a longo prazo do benazepril (0,5 mg/kg SID) em cães sintomáticos com ICC. Neste estudo, a taxa de sobrevida dos cães que receberam benazepril aumentou em 2.7 vezes em comparação ao placebo e, além disso, o risco relativo do paciente morrer ou ser retirado do estudo por ter desenvolvido ICC foi reduzido em 49% nos cães com VMM e 20% nos cães com CMD, quando esses animais receberam o iECA13.

Esses animais que foram submetidos ao tratamento com iECA melhoraram a tolerância aos exercícios e a condição clínica a curto prazo13. A conclusão principal deste estudo foi que o iECA aumentou a expectativa de vida dos cães com ICC discreta a moderada.

Portanto, são claros os benefícios de inibir o SRAA em cães com ICC. Por essa razão, é recomendado pelo Colégio Americano de Medicina Interna Veterinária a administração dos iECA nos cães com doença valvar crônica de mitral e ICC, porém, a grande dúvida é com relação ao uso desse fármaco em pacientes assintomáticos.

O primeiro estudo realizado com iECA em cães assintomáticos foi o “Scandinavian Veterinary Enalapril Prevention Trial” (SVEP), que avaliou Cavalier King Charles Spaniels (CKCS) assintomáticos, com regurgitação mitral causada pela VMM.

Neste estudo prospectivo, o uso do iECA enalapril (0,25 a 0,5 mg/kg SID) a longo prazo não retardou o início da ICC. Uma das explicações dada pelos autores é que a atividade do SRAA pode estar aumentada apenas em cães com ICC descompensada.

Entretanto, devemos lembrar que o maleato de enalapril é um fármaco que tem sua atividade otimizada quando administrado a cada 12 horas, e, portanto, o resultado do estudo poderia ter sido diferente caso não fosse administrado a cada 24 horas.

Já o estudo realizado por Atkins e colaboradores mostrou um discreto retardo no início da ICC em cães que receberam enalapril a longo prazo (0,5 mg/kg SID) em comparação àqueles que receberam placebo.

E para “apimentar” um pouco mais a discussão sobre o assunto, o estudo retrospectivo realizado com cães da raça CKCS, em comparação a outras raças, mostrou que o iECA melhorou a qualidade de vida de cães assintomáticos com VMM porque contribuiu para prolongar significativamente o período pré-clínico.

Assim como no SVEP, o iECA neste estudo não retardou o início da ICC e não prolongou a sobrevida na população CKCS, apesar de ter promovido estes efeitos nos cães de outras raças do estudo.

Cães da raça CKCS apresentam uma forma de evolução mais acelerada da VMM, com prevalência maior e início antecipado da doença, o que pode ter interferido nos resultados do estudo SVEP, porém, o estudo de Pouchelon e colaboradores apresenta também várias limitações, sendo a principal dela a característica de ser um estudo retrospectivo, o que o coloca abaixo dos outros estudos na escala de evidência científica.

Portanto, pela ausência de evidências científicas consideráveis sobre o benefício do uso deste grupo de fármacos em cães com VMM sem ICC, não é indicado sua administração em cães com regurgitação mitral que ainda sejam assintomáticos. (Tabela 1)

Nos cães com CMD, pouco se sabe sobre os benefícios deste fármaco nos pacientes assintomáticos. Estudo retrospectivo realizado em cães da raça Doberman Pinscher assintomáticos com CMD, mostrou benefícios no uso do benazepril, com retardo no período pré-clínico, porém, estudos prospectivos são necessários para validar esses achados, tanto em cães da raça Doberman Pinscher, como em outras raças e com outros fármacos da família dos iECA.

Há pouca informação sobre a eficácia dos iECA em gatos com doenças cardíacas, exceção feita a cardiomiopatia hipertrófica (CMH), que é uma doença comum em felinos.

Um estudo retrospectivo realizado em 19 gatos com ICC sugere que o maleato de enalapril (1,25 a 2,5 mg/gato SID) pode ter benefício em felinos sintomáticos com CMH, já que os animais que receberam o iECA tiveram controle adequado da ICC, objetivo este não conseguido anteriormente ao uso do fármaco.

Além disso, neste mesmo estudo eles perceberam redução do tamanho do átrio esquerdo e da espessura de septo interventricular e parede livre do ventrículo esquerdo após o uso do enalapril, porém, este fato não foi relacionado de forma direta ao iECA.

Outra observação importante nesse mesmo estudo é que o enalapril beneficiou os gatos com ICC, sem efeitos colaterais significativos. Ensaio clínico prospectivo multicêntrico avaliou a eficácia do benazepril (0,33 - 0,75 mg/kg SID) nas manifestações clínicas e parâmetros ecocardiográficos em 28 gatos com CMH primária com ou sem sintomas.

Neste estudo, a adição de benazepril em gatos com CMH sem obstrução dinâmica da via de saída de ventrículo esquerdo afetou positivamente o curso da doença, interferindo parcialmente no remodelamento miocárdico e condições de carga do coração.

Além disso, os gatos que receberam benazepril + diltiazem + ácido acetilsalicílico mostraram melhora clínica mais significativa do que os gatos recebendo apenas o tratamento padrão (diltiazem + ácido acetilsalicílico); porém, a diferença entre os grupos não foi estatisticamente significante.

Outro estudo prospectivo foi realizado em gatos da raça Maine Coon assintomáticos com CMH, objetivando avaliar o uso do ramipril (0,5 mg/kg SID) em comparação com placebo.

Neste estudo, não foi observado diferença estatística entre os grupos em nenhuma das variáveis avaliadas (massa ventricular esquerda e índice de massa ventricular esquerda, parâmetros ecocardiográficos de função diastólica, concentração plasmática de BNP, e concentração de aldosterona plasmática).

Estes dados sugerem que o ramipril não produz diferenças significativas em variáveis utilizadas para avaliação da melhora clínica em gatos com CMH sem ICC.

Provavelmente, antes do desenvolvimento da ICC, o SRAA não está ativado (ou é pouco ativado), e por esta razão os efeitos terapêuticos dos iECA não podem ser identificados nos pacientes assintomáticos.

Portanto, o uso dos iECA é indicado em felinos com cardiopatia e ICC, porém, não há comprovação de benefícios em gatos assintomáticos.

Tabela 1

Recomendações de tratamento dos animais com Valvopatia Mitral Mixomatosa (VMM), baseado nas recomendações do Colégio Americano de Medicina Interna.*

Os Inibidores da ECA na Hipertensão Arterial Sistêmica

O bloqueio do SRAA incluindo o uso de iECA é um dos pilares no tratamento da hipertensão arterial sistêmica (HAS) em humanos e também em cães e gatos. Os iECA e os bloqueadores de canais de cálcio (como besilato de amlodipina) são os agentes anti-hipertensivos mais comumente usados na medicina veterinária.

Em cães, os iECA são geralmente recomendados como o agente inicial de escolha. Em gatos, apesar do SRAA ter um papel importante na gênese ou manutenção da HAS, os bloqueadores de canais de cálcio são geralmente a primeira escolha como terapia anti-hipertensiva, devido a sua eficácia já comprovada.

A hipertensão arterial sistêmica em cães e gatos pode ser classificada como idiopática ou secundária. Os animais com hipertensão idiopática têm aumento da pressão arterial sistêmica sem uma causa ou doença identificável, sendo rara em cães e gatos.

A hipertensão secundária é o aumento da pressão arterial com uma causa identificável, e é considerada a forma mais prevalente na clínica de pequenos animais, subclassificada em hipertensão de origem endócrina e hipertensão de origem renal.

A hipertensão de origem endócrina pode ter várias causas, incluindo hiperaldosteronismo primário, hiperadrenocorticismo (HAC), feocromocitoma, hipertireoidismo ou diabetes mellitus.

Com exceção do feocromocitoma, que é um tumor neuroendócrino secretor de catecolamina, as outras doenças endócrinas têm algum percentual de ativação do SRAA no mecanismo de HAS.

No hipertireoidismo felino, a ativação do SRAA como causa da HAS é ainda discutido, porém, nesses casos indica-se o uso de fármacos vasodilatadores como besilato de amlodipina ou iECAs nos pacientes hipertensos, em associação ao atenolol.

Nos casos de hiperaldosteronismo, o fármaco de escolha para tratamento da HAS é a espironolactona (1 mg/kg BID) em associação a um bloqueador de canais de cálcio (besilato de amlodipina 0,625-1,25 mg/gato SID), já que, neste caso, o aumento da concentração sérica de aldosterona ocorre por aumento de sua produção pela glândula adrenal e não pela ativação do SRAA.

Não há estudos em cães sobre hipertensão diabética; porém, em humanos, os iECA são boa opção para tratamento da HAS neste grupo de paciente já que não possuem o efeito de aumentar a resistência insulínica.

Os glicocorticoides, produzidos em excesso na síndrome de Cushing, aumentam o angiotensinogênio e a resposta pressórica a angiotensina II devido ao aumento da sensibilidade a esse agente.

Devido a isso, os iECA estão dentro do protocolo de tratamento da HAS no hiperadrenocorticismo, assim como bloqueadores dos receptores de AT-II e antagonistas da aldosterona.

Entretanto, devemos ter muito cuidado com o uso destes fármacos nos pacientes com HAC, já que estes animais podem apresentar hipercalemia que pode piorar pela administração do iECA.

A hipertensão de origem renal pode acontecer pela redução da excreção de sódio, aumento da atividade do sistema nervoso simpático e ativação do SRAA.

A hipertensão pode causar e acelerar a injúria renal, pois a pressão sistêmica alta leva a hipertensão glomerular, levando a glomeruloesclerose, o que provoca diminuição da taxa de filtração glomerular e pode, consequentemente, levar e/ou piorar a hipertensão.

O tratamento farmacológico é a principal forma de controle da HAS renal em cães e gatos. Na medicina humana acredita-se que a ativação do SRAA é uma consideração importante a ser feita na seleção do fármaco inicial. Uma redução considerável na pressão arterial pode ser atingida com a administração de besilato de amlodipina nos gatos com HAS.

Os iECA não são considerados como bons agentes anti-hipertensivos em felinos com HAS de ocorrência natural, pelo menos não como monoterapia.

Já em cães, os iECA são geralmente considerados a linha de frente no tratamento da HAS, porém, devemos tomar cuidado com esse grupo de fármacos em pacientes com insuficiência renal crônica (IRC), pois pode haver exacerbação aguda da azotemia com esses agentes anti-hipertensivos, apesar de ser uma complicação pouco comum.

A dilatação da arteríola eferente provocada pelos iECA pode fazer com que haja redução da taxa de filtração glomerular, porém, essa mesma dilatação da arteríola eferente do glomérulo determina redução da pressão intraglomerular e da magnitude da proteinúria de origem glomerular, porém, não atua na proteinúria de origem tubular ou pós-renal.

Tanto o maleato de enalapril na dose de 0,5 mg/kg SID ou BID, quanto benazepril, na dose de 0,25 a 0,5 mg/kg SID, são capazes de reduzir a proteinúria em cães. Estudos mostraram que os iECAs são capazes de reduzir também a proteinúria em gatos, e a magnitude da proteinúria é um fator de prognóstico negativo em felinos com doença renal crônica.

O besilato de amlodipina, apesar de ser um fármaco muito utilizado no tratamento da HAS em cães e gatos com IRC, pode ativar o SRAA sistêmico ou intrarrenal, além de possivelmente aumentar a pressão intraglomerular por dilatação da arteríola aferente, o que pode piorar a proteinúria.

Portanto acredita-se que o ideal seja a combinação iECA com besilato de amlodipina, sempre que possível, no tratamento da HAS em cães e gatos com IRC, porém, estudos prospectivos são necessários para confirmação ou não desta hipótese.

Efeitos Colaterais

Como o SRAA é um fator importante de nefrogênese e desenvolvimento renal, o uso de iECA é contraindicado em cadelas ou gatas prenhes e também em neonatos, já que o desenvolvimento do rim continua após o nascimento dos filhotes de cães e gatos.

Como qualquer agente anti-hipertensivo, os iECA podem causar hipotensão em pequenos animais, porém, a ocorrência de hipotensão marcante é rara nos animais. Portanto, devemos evitar o uso de iECA em animais com hipotensão, hipovolemia, hiponatremia e insuficiência renal aguda.

O risco de insuficiência renal aguda (IRA) induzida pelos iECA já foi mencionada na literatura veterinária, porém, esse evento é pouco comum em cães. A IRA devido aos iECA já foi relatado em cães tratados com captopril, enalapril e benazepril.

Mesmo assim, esses efeitos colaterais ocorrem com pouca frequência em cães. Contudo, alguns cuidados devem ser tomados ao iniciar tratamento com iECA em cães e gatos, tais como:

  • Identificar os animais em alto risco de desenvolver azotemia com a terapia (desidratados ou hiponatrêmicos);
  • Certificar-se que o animal não está desidratado e que o consumo de água é adequado durante o tratamento; 
  • Fazer mensuração ao menos da creatinina sérica uma vez no período de 1 semana após iniciar a terapia, diminuir a dose de furosemida se houver o desenvolvimento de azotemia moderada, e suspender iECA se houver azotemia importante e se a redução da dose de furosemida não melhorar a função renal.

Outros efeitos colaterais potenciais dos iECA são hipercalemia, alteração na eritropoiese, e tosse, sendo este último um efeito adverso comum em humanos, porém, raro em cães.

Conclusão

Os benefícios dos iECA na cardiologia de cães e gatos são incontestáveis. Em cães com ICC, os iECA melhoram os sintomas e aumentam a sobrevida dos pacientes. Em felinos com CMH, há indícios de benefícios do uso de iECA no tratamento da ICC.

Já em cães e gatos cardiopatas e assintomáticos, os iECA não se mostraram benéficos em retardar o período pré-clínico, que antecede a ICC. Os iECA podem, ainda, ser utilizados como agentes anti-hipertensivos em cães, porém, em gato ainda há dúvidas sobre sua capacidade em baixar a pressão arterial sistêmica.

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