Benefícios da Associação Benazepril e Espironolactona no tratamento da insuficiência cardíaca congestiva

Empresa

Ceva

Data de Publicação

31/01/2019

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Guilherme Goldfeder - M.V. Assistente do Serviço de Cardiologia do Hovet-FMVZ/USP; Sócio da Goldfeder & Dos Santos Cardiologia Veterinária; Sócio do Centro Diagnóstico Kether - unidade Osasco

Msc., Dr. Matheus Matioli Mantovani - Docente do Curso de Medicina Veterinária da UNIPAM-MG; Membro da Goldfeder & Dos Santos Cardiologia Veterinária

Introdução

Estima-se que aproximadamente 10% da casuística dos atendimentos clínicos veterinários realizados em cães e gatos estão relacionados a doenças cardíacas, sendo que alguns desses casos podem progredir para insuficiência cardíaca congestiva (ICC).

A ICC ocorre quando o coração, devido alguma anormalidade estrutural ou funcional, é incapaz de ejetar o volume de sangue adequado para atender as necessidades metabólicas do organismo, ou quando consegue fazê-lo somente em pressões de enchimento elevadas. Assim, é importante ressaltar que a ICC não é um diagnóstico etiológico, mas sim resultado do agravamento de alguma cardiopatia primária.

Na medicina veterinária, as cardiopatias primárias mais frequentes são a valvopatia mitral mixomatosa (VMM), a cardiomiopatia dilatada (CMD) e a cardiomiopatia hipertrófica (CMH). Independentemente da doença cardíaca primária, o agravamento desta pode reduzir o débito cardíaco (volume de sangue ejetado), o que resulta na ativação de mecanismos neuro-hormonais (NH) compensatórios e no desenvolvimento da ICC.

Sabe-se que as manifestações clínicas apresentadas pelo paciente com ICC estão intimamente ligadas à ativação crônica dos mecanismos NH. Assim, a elucidação desses mecanismos é de suma importância para o melhor entendimento da progressão e também da ação dos agentes terapêuticos utilizados no tratamento da ICC.

Fisiopatologia da Insuficiência Cardíaca Congestiva

A ICC é caracterizada por ser uma síndrome clínica progressiva causada pela ativação excessiva de mecanismos NH, perante a redução do débito cardíaco. Desses mecanismos, os principais incluem a estimulação do sistema nervoso simpático (SNS) e do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).

Basicamente, esses dois mecanismos NH mantêm o debito cardíaco por meio da vasoconstrição periférica e pelo aumento na reabsorção de água e sódio pelos rins. No entanto, a ativação crônica desses sistemas aumenta o estresse cardíaco e favorece a progressão da cardiopatia primária, como também agravam as manifestações clínicas relacionadas à ICC (Figura 1).

Figura 1- Ciclo fisiopatológico da insuficiência cardíaca (IC). A redução do débito cardíaco, decorrente de alguma cardiopatia primária, ocasiona a ativação do sistema nervoso simpático (SNS) e do sistema renina-angiotensinaaldosterona (SRAA). De forma crônica, esses sistemas provocam vasoconstrição, taquicardia e fibrose miocárdica, o que resulta no agravamento da IC.

Sistema nervoso simpático

A redução do débito cardíaco leva à diminuição da pressão arterial, sendo esta percebida pelos barorreceptores (receptores de pressão), localizados principalmente no seio carotídeo e arco aórtico. Estes receptores, quando acionados, aumentam a atividade do SNS e resulta na liberação de noradrenalina.

Esta, por sua vez, promove vasoconstrição, aumento da frequência cardíaca e da força de contração miocárdica, o que favorece o restabelecimento da pressão arterial e do débito cardíaco. No entanto, a ativação crônica do SNS é deletéria e acelera a progressão da doença cardíaca por meio de vários fatores, tais como: taquicardia persistente, aumento do consumo de oxigênio pelo miocárdio e perda de miócitos por apoptose e necrose. 

Sistema renina-angiotensina-aldosterona

Um dos efeitos sistêmicos decorrente da redução do débito cardíaco é a diminuição da perfusão renal, sendo que isso estimula a ativação do SRAA (Figura 2). Perante um quadro de hipoperfusão dos rins, as células justaglomerulares renais liberam renina para a circulação sanguínea. A renina é a enzima responsável por converter o angiotensinogênio, produzido pelo fígado, em angiotensina I.

Por sua vez, a angiotensina I é transformada em angiotensina II pela ação da enzima conversora de angiotensina (ECA), localizada principalmente no endotélio dos capilares pulmonares, rins e miocárdico. Os efeitos sistêmicos da angiotensina II incluem vasoconstrição potente, aumento na ingestão de água, secreção de noradrenalina e adrenalina pela glândula adrenal, além de estimular a liberação de aldosterona.

A aldosterona é liberada pelo córtex da adrenal e sua ação renal promove maior reabsorção de sódio e água, o que contribui para o aumento da volemia e melhor perfusão tecidual. 

Figura 2- Ciclo fisiopatológico da insuficiência cardíaca (IC) com ativação do sistema nervoso simpático (SNS) e sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Decorrente da redução do débito cardíaco por uma cardiopatia primária, ocorre diminuição da perfusão renal, o que ativa o SRAA, levando a apoptose e fibrose miocárdica. Devido a isso, os pacientes progridem de uma cardiopatia para IC.

Nota: ECA = enzima conversora da angiotensina

Embora o SRAA auxilie no aumento do débito cardíaco e na melhora da perfusão tecidual, a ativação excessiva desse sistema desempenha papel crucial na progressão e agravamento da ICC. Isso ocorre, pois além de estimular a reabsorção de líquido pelos rins, a ação da angiotensina II e da aldosterona sobre o miocárdio induz a reação inflamatória e fibrose miocárdica, o que contribui para o aumento do remodelamento cardíaco patológico. 

Manifestações clínicas da ICC

As manifestações clínicas relacionadas à ICC podem ser classificadas como ICC de origem esquerda ou direita, sendo considerado o lado do coração que está comprometido (Tabela 1). Essas manifestações surgem quando há aumento da pressão venosa e hidrostática dos capilares, o que resulta no extravasamento de líquido para o espaço extravascular e, consequentemente, à formação de edema e efusões.

Tabela 1- Principais manifestações clínicas relacionadas à insuficiência cardíaca congestiva (hipervolemia) esquerda ou direita. 

Manejo terapêutico da ICC

O manejo clínico do paciente cardiopata pode ser considerado um desafio na rotina clínica veterinária, uma vez que, a escolha dos agentes terapêuticos utilizados é feita com base na gravidade das manifestações clínicas e nas alterações fisiopatológicas ocorridas na ICC. Basicamente, os objetivos do tratamento da ICC visam controlar a formação de edemas e efusões, bem como retardar a progressão do remodelamento cardíaco.

Assim, terapias medicamentosas com o uso de inibidores da ECA e antagonistas da aldosterona são benéficas, uma vez que esses fármacos podem bloquear ou modular a ação deletéria dos mecanismos neuro-hormonais envolvidos no desenvolvimento da ICC.

Estadiamento do paciente cardiopata

O sistema de classificação da doença cardíaca proposto pelo American College of Veterinary Internal Medicine (ACVIM) é uma adaptação das diretrizes propostas pela American Heart Association. Este sistema descreve quatro estágios básicos da doença cardíaca (Tabela 2) e tem por objetivo realizar o estadiamento do paciente cardiopata, com base na gravidade da ICC, além de auxiliar na tomada de decisão clínica referente à escolha dos fármacos que serão utilizados durante o tratamento.

Inicialmente, essa classificação foi realizada para o estadiamento de cães com VMM, no entanto, pode-se utilizá-la também para a classificação da gravidade das demais cardiopatias.

Tabela 2 - Sistema de classificação das doenças cardíacas, segundo diretrizes propostas pelo American College of Veterinary Internal Medicine (ACVIM)*. 

* Classificação inicialmente realizada para o estadiamento da valvopatia mitral mixomatosa. No entanto, esse sistema pode ser utilizado para a classificação das demais doenças cardíacas.

** Nos pacientes com valvopatia mitral mixomatosa, o estágio B2 pode ser subdividido em B2 inicial e B2 avançado. A diferença entre esses estágios é que os pacientes do estágio B2 avançado apresentam maior grau de remodelamento cardíaco (relação átrio esquerdo/ aorta ≥ 1,6 e diâmetro interno do ventrículo esquerdo normalizado ≥ 1,7) do que os pacientes do estágio B2 inicial.

Esses critérios de diferenciação foram os mesmos utilizados na seleção dos pacientes participantes do estudo EPIC (Avaliação do Pimobendan em Cães com Cardiomegalia).

Inibidores da enzima conversora de angiotensina

Os inibidores da enzima conversora de angiotensina (iECA) bloqueiam a conversão da angiotensina I em angiotensina II e, desta forma, minimizam os efeitos deletérios provocados pela ativação crônica do SRAA. Ao bloquear a formação de angiotensina II, os iECA promovem vasodilatação, atenuam a atividade do SNS e, principalmente, diminuem a liberação de aldosterona.

Assim, os iECA reduzem a reabsorção de sódio e água, a fibrose miocárdica e o remodelamento cardíaco. Os fármacos classificados como iECA mais utilizados na medicina veterinária incluem o enalapril, benazepril, lisinopril e ramipril. Do ponto de vista clínico, acredita-se que os efeitos ocasionados pelos iECA são intercambiáveis, sendo que a principal diferença entre eles está relacionada a fatores farmacocinéticos como afinidade pela ECA, via de metabolização e eliminação, duração do efeito e dose de administração (Tabela 3).

Tabela 3 - Características farmacocinéticas e dosagens dos inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA).

Nota: Escala da afinidade pela ECA: Benazepril > Ramipril > Lisinopril > Enalapril.

O momento em que se deve iniciar o tratamento com os iECA depende do estágio da ICC em que o paciente se encontra. As evidências científicas, determinadas em uma série de estudos clínicos randomizados (Tabela 4), são fortes e recomendam o uso dos iECA no tratamento de cães e gatos cardiopatas com ICC sintomática.

Esses estudos demonstraram que os pacientes pertencentes ao estágio C, os quais receberam iECA como parte da terapia para ICC, tiveram redução das manifestações clínicas e melhora da qualidade de vida. Além disso, como demonstrado no estudo BENCH, o uso de benazepril no tratamento de cães com VMM no estágio C, reduziu em 44% o risco de morte devido a causas relacionadas à doença cardíaca, após 18 meses de tratamento.

Tabela 4 - Estudos clínicos prospectivos realizados na medicina veterinária com envolvimento de pacientes cardiopatas.

* Terapia padrão constituída por inibidores da enzima conversora de angiotensina, furosemida e antiagregante plaquetário (somente em gatos). Nota: VMM = valvopatia mitral mixomatosa; CMD = cardiomiopatia dilatada; CMH = cardiomiopatia hipertrófica.

Por outro lado, os benefícios da utilização dos iECA em pacientes cardiopatas assintomáticos (estágio B2) possivelmente são influenciados pela doença cardíaca primária causadora da ICC. O uso dos iECA em cães com VMM pertencentes ao estágio B2 é controverso, uma vez que os resultados encontrados em dois grandes ensaios clínicos multicêntricos e randomizados foram conflitantes.

O estudo clínico SVEP avaliou o uso do iECA em cães da raça Cavalier King Charles Spaniel com VMM no estágio B2, sendo que não houve redução no tempo de aparecimento das manifestações clínicas decorrentes da ICC nos cães tratados com iECA. Entretanto, outro estudo clínico, denominado VETPROOF, o qual envolveu cães de diferentes raças com VMM no estágio B2, sugere que a utilização de iECA retarda de forma discreta o início da ICC nesse grupo de pacientes. 

A terapia com iECA na medicina humana é altamente recomendada nos pacientes acometidos com CMD ou CMH assintomáticos, entretanto, no âmbito da medicina veterinária, a falta de grandes estudos clínicos randomizados dificultam essa recomendação com base em fortes evidências. Um pequeno trabalho retrospectivo indicou que o benazepril provavelmente retarda a progressão da CMD assintomática em cães da raça Dobermann.

Entretanto, o mesmo efeito não foi observado em um estudo prospectivo que avaliou durante um ano gatos da raça Maine Coon com CMH assintomática tratados ou não com iECA. Nesse estudo, ao contrário do observado em seres humanos, não houve diferença significativa entre a massa ventricular, a função diastólica e os níveis séricos de aldosterona, quando comparados os gatos que receberam iECA ou placebo.

Antagonistas da aldosterona

Os iECA nem sempre suprimem de forma eficaz a síntese de angiotensina II e, consequentemente, há liberação de aldosterona. Um estudo demonstrou que aproximadamente 30% dos cães com ICC devido a VMM e tratados com benazepril podem apresentar aumento nos níveis de aldosterona após um período de tratamento. Isso ocorre, pois existem vias metabólicas alternativas que auxiliam na formação da angiotensina II e são independentes da ECA.

Nos cães, esses caminhos alternativos envolvem as quimases teciduais e a calicreína. As quimases teciduais convertem a angiotensina I em angiotensina II, ao passo que a calicreína transforma diretamente o angiotensinogênio em angiotensina II.

Dessa forma, mesmo com a utilização de iECA ocorre a formação de angiotensina II e secreção de aldosterona. Assim, devido a esse escape de aldosterona, é recomendada a terapia associada de iECA e antagonistas da aldosterona com o intuito de realizar o bloqueio sequencial do SRAA.

A espironolactona é um antagonista da aldosterona que tem demonstrado benefícios no tratamento da ICC, uma vez que seu efeito antialdosterona reduz a formação de fibrose miocárdica, diminui o remodelamento cardiovascular e aumenta a sobrevida dos pacientes com ICC.

O estudo RALES, realizado em seres humanos com ICC, demonstrou redução da mortalidade nos pacientes que tiveram espironolactona associada à terapia convencional com iECA, furosemida e digoxina. De maneira similar, um estudo multicêntrico envolvendo cães com VMM no estágio C, a espironolactona na dose de 2 mg/kg a cada 24 horas, quando adicionada a terapia padrão com iECA e furosemida, diminuiu em 55% o risco de morte relacionada a doença cardíaca.

O estudo DELAY avaliou os benefícios do bloqueio sequencial do SRAA, por meio da associação de benazepril com espironolactona, em pacientes caninos com VMM no estágio B2 avançado. O objetivo foi verificar se a associação desses dois fármacos retarda o aparecimento das manifestações clínicas da ICC em cães com VMM no estágio B2 avançado.

Os resultados desse estudo ainda não são de conhecimento público, com expectativa de que seus resultados sejam brevemente publicados. Caso a existência desses benefícios seja confirmada, a realização do bloqueio sequencial da SRAA em cães com VMM deverá ser iniciada já no estágio B2 avançado. Os efeitos da espironolactona em gatos com CHM foram avaliados em dois estudos clínicos pequenos e apresentam resultados distintos.

Um desses estudos utilizou a espironolactona na dose de 2 mg/kg a cada 12 horas em gatos da raça Maine Coon com CMH assintomática, sendo que não foi observado melhora da função diastólica desses pacientes. Além disso, quatro dos 13 gatos tratados com espironolactona apresentaram farmacodermia por dermatite ulcerativa facial e foram excluídos do estudo.

Em contrapartida, o estudo SEISICAT, avaliou durante 15 meses os efeitos da associação da espironolactona, na dose de 2 mg/kg a cada 24 horas, à terapia convencional (iECA + furosemida + antiagregante plaquetário) utilizada em gatos com CMH sintomática. Nesse estudo, foi observado que a associação da espironolactona à terapia convencional demonstra-se segura e, possivelmente, reduz o risco de mortalidade em gatos com CMH sintomática. 

Considerações finais

Com base no conhecimento da fisiopatologia da ICC e nos resultados observados em estudos clínicos realizados, pode se afirmar que:

  • A ativação crônica dos mecanismos NH, em especial do SRAA, é crucial para a progressão e surgimento das manifestações clínicas inerentes à ICC.
  • Embora o bloqueio do SRAA com inibidores da iECA seja benéfico, durante o tratamento da ICC parte dos pacientes tratados pode ter uma inibição incompleta desse sistema, o que resulta na liberação de aldosterona e, consequentemente, provoca o agravamento das manifestações clínicas e piora o prognóstico dos pacientes.
  • O bloqueio sequencial do SRAA, por meio da associação de benazepril com espironolactona, é recomendado em pacientes com ICC, uma vez que melhora a qualidade e expectativa de vida desses pacientes.

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