Atopia e o estado da barreira cutânea: uma relação cada vez mais importante

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Ceva

Data de Publicação

19/10/2015

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A pele define o limite entre as partes interna e externa do corpo. Essa barreira cutânea é munida de diversos sensores térmicos e forma uma interface psicossensorial. Para a pele desempenhar todas as suas funções, sua integridade precisa ser preservada a qualquer custo.

A desidratação associada à perda excessiva de água, a penetração de substâncias exógenas prejudiciais para o corpo (patógenos, moléculas tóxicas, alérgenos etc.) e a vulnerabilidade aos raios UV e a agentes estressantes mecânicos são as principais ameaças para os mamíferos cuja barreira cutânea apresente algum dano.

A. OBSERVAÇÕES DERIVADAS DA DERMATOLOGIA HUMANA

A função de proteção da pele depende principalmente da camada epidérmica mais externa, o estrato córneo. Essa camada é formada por queratinócitos mortos estreitamente justapostos (igual corneócitos que atuam como “tijolos”) rodeados de lipídeos lamelares complexos, que podem ser vistos como a argamassa para manter coesa a estrutura celular. Qualquer irregularidade na epiderme pode levar à ocorrência de doenças de pele1,2 (Figura 1).

O estrato córneo é o foco da pesquisa sobre a etiopatogênese da dermatite atópica no homem. Desde que se descobriu por acaso que a mutação do gene para a síntese da flagrina (FLG) era não apenas responsável pela ocorrência de ictiose vulgar, mas também de dermatite atópica em alguns pacientes, a barreira cutânea adquiriu importância ainda mais evidente3,4. As mutações do gene da FLG realmente alteram as qualidades dessa barreira.

O estrato córneo protege o corpo contra a desidratação e agressões externas. Qualquer alteração no estrato córneo provoca perda de água pela pele e debilita a epiderme.

Uma meta-análise5 sistemática realizada há pouco tempo verifcou que mutações no gene da FLG aumentam o risco de sensibilização alérgica, dermatite atópica, rinite alérgica ou asma associada à atopia. Alguns pacientes humanos atópicos apresentam mutações no gene da FLG, ocasionando falta dessa proteína. Foi também demonstrado que a secreção de citocinas pró-alergênicas na pele de pacientes atópicos reduz diretamente a expressão da flagrina, assim como de outras proteínas no estrato córneo, tais como da involucrina e da loricrina6-8. Portanto, os fenômenos alérgicos e a integridade do estrato córneo estão interligados.

A barreira cutânea danifcada ajuda a desencadear a dermatite atópica que, por sua vez, debilita a epiderme e ajuda a perpetuar os danos à pele.

Após essas descobertas, foi proposta uma nova teoria sobre a patogênese da dermatite atópica em relação à medicina humana (fora - dentro - fora): falha genética na barreira cutânea provoca inflamação induzida por atopia, o que leva à redução da secreção de proteínas no estrato córneo e prejudica o funcionamento da barreira2 (Figura 2). Essa nova perspectiva na patogênese da dermatite atópica no homem abre caminho para possíveis extrapolações para a medicina em cães: haveria também um dano inicial na barreira cutânea em cães atópicos? Se sim, até que ponto?

B. CÃES ATÓPICOS: IRREGULARIDADES NO ESTRATO CÓRNEO

Atualmente, está comprovado que cães atópicos apresentam irregularidades na barreira cutânea.

1. Pele seca e perda de água transepidérmica

Para avaliar a quantidade de água perdida através da pele, utiliza-se um método de medição da “perda de água transepidérmica” (ou PATE), validado em seres humanos. É realizada com o uso de um evaporímetro de câmara aberta ou fechada (Figura 3). Os resultados mostram que o valor da PATE aumenta em pacientes atópicos, sobretudo naqueles com lesões cutâneas ou no estágio agudo da doença.

Os valores de PATE medidos em cães podem apresentar grande variação e aparentemente esse método de medição não é ideal para avaliar a qualidade da barreira cutânea na clínica geral. Porém, com o uso de evaporímetro de câmara fechada em ambiente controlado, os resultados de estudos experimentais podem ser interpretados de maneira rigorosa e confável (com base no experimento do Prof. Pin, Vet AgroSup).

Publicações recentes confrmam que os valores de PATE medidos em cães atópicos por natureza são signifcativamente maiores que os observados em cães sadios9. Em modelo experimental realizado em cães da raça Beagle com hipersensibilidade genética a ácaros-da-poeira10, foi possível desencadear aumento dos valores da PATE por meio de testes de exposição provocativa a alérgenos. Os valores de PATE aumentam, sobretudo, em áreas geralmente atópicas.

2. Alterações na estrutura dos lipídeos cutâneos

A quantidade e a disposição dos lipídeos intercelulares encontrados no estrato córneo são aparentemente alteradas em cães atópicos, mesmo na ausência de lesões cutâneas. Em geral, esses lipídeos intercelulares estão presentes em todos os níveis do estrato córneo, na forma de multicamadas lamelares. Em cães atópicos11,12, a disposição dos lipídeos no estrato córneo é muito heterogênea, com lacunas em diversas áreas. Onde presentes, sua estrutura é geralmente anormal e/ou incompleta (Figura 4). Os escores de lipídeos lamelares intercelulares em termos de uniformidade e espessura são signifcativamente menores do que no estrato córneo não lesionado de cães atópicos11. Por sua vez, a quantidade e a morfologia dos corpos lamelares responsáveis pela extrusão dos lipídeos são normais.

Outra diferença passível de ser observada entre cães sadios e atópicos é que nesses últimos os corneócitos tendem a se separar precocemente, o que resulta no surgimento de espaços intercelulares mais amplos em comparação a cães sadios12,13. Em cães com hipersensibilidade, testes de exposição provocativa causaram o aparecimento de lesões cutâneas macroscópicas e também microscópicas. A comprovação da piora das irregularidades na estrutura do estrato córneo é observada no desordenamento dos corneócitos, nas alterações na disposição dos lipídeos lamelares e no alargamento dos espaços intercelulares13.

3. Alterações na composição dos lipídeos

Além das alterações na estrutura, ocorrem irregularidades na composição natural dos lipídeos no estrato córneo. Em cães atópicos, os níveis de lipídeos no estrato córneo são menores do que em cães sadios15. A quantidade total de ceramidas, assim como de determinadas subclasses dessas substâncias (especialmente das ceramidas 1 e 9, conforme Figura 5), também é menor no estrato córneo de cães atópicos, mesmo sem lesões visíveis9,14,15,16.

A escassez de ceramidas está aparentemente associada ao aumento da PATE, o que sugere a possibilidade de essas substâncias atuarem como “impermeabilizantes” para a epiderme9.

Acredita-se que anomalias no processo de síntese dos lipídeos da pele sejam responsáveis por esse problema em cães atópicos: são observadas quantidades de glicosilceramidas (livres e conjugadas a proteínas) realmente maiores no estrato córneo, fenômeno não observado em cães sadios15. Em geral, as glicosilceramidas são convertidas em ceramidas por enzimas, cujos níveis são provavelmente baixos em animais atópicos. As diferenças signifcativas na composição lipídica entre as diversas camadas do estrato córneo em cães atópicos sugerem que a biossíntese de lipídeos é consideravelmente alterada durante as “ondas” de inflamação associada a atopia15.

Por fim, Bäumer et al. há pouco tempo relataram que a epiderme de cães atópicos continha quantidades anormalmente baixas de um derivado de ceramida anti-inflamatória, a esfngosina-1-fosfato (S1P)17. Portanto, a enzima que quebra a S1P conseguiria ser mais ativa em indivíduos atópicos17.

4. Anomalias proteicas

A flagrina é uma proteína essencial para manter a pele bem hidratada. Ela confere à pele a capacidade de reter água, possibilitando que a queratina se ligue à superfície dos corneócitos. O Fator de Hidratação Natural (FHN), resultante da quebra da flagrina, também é um elemento essencial para a manutenção da hidratação correta do estrato córneo.

Até hoje, três estudos avaliaram a expressão da flagrina na pele sadia de cães atópicos e em lesões cutâneas atópicas experimentalmente induzidas; essas pesquisas revelaram a comprovação a seguir.

Em um pequeno percentual de cães atópicos, a flagrina apresenta anomalias estruturais ou funcionais na extremidade C-terminal, que provavelmente se devem a mutações no gene da FLG que codifca essa proteína18.

Foi também observado que a inflamação atópica causa redução momentânea da expressão da flagrina19. Porém, até o momento, ainda não foram identifcadas mutações no gene da FLG em cães atópicos, como é o caso em seres humanos. Análises genéticas realizadas em cães da raça West Highland White Terrier na Austrália20, Reino Unido20 e Estados Unidos (Salzman et al, ainda inédito) não conseguiram estabelecer relação entre o gene da FLG e a dermatite atópica. Por outro lado, essa relação foi aparentemente estabelecida em cães da raça Labrador Retriever no Reino Unido21.

C. CONSEQUÊNCIA DOS DANOS NA BARREIRA CUTÂNEA

Três estudos avaliaram as alterações ocorridas no estrato córneo de cães sadios e atópicos, quando realizado teste de abrasão com o uso de fta adesiva. Em 2009, utilizando medições feitas com evaporímetro de câmara fechada, Shimada demonstrou que a PATE aumenta proporcionalmente à quantidade de corneócitos retirados com a fta adesiva22. Essa observação foi confrmada por Vidémont em 201123. Além disso, a hipersensibilidade a ácaros-da-poeira ocorre em estágio mais precoce e com maior intensidade em cães atópicos, cuja barreira cutânea sofreu abrasão com a remoção de fta adesiva, do que em cães cujo estrato córneo está intacto24. Esse fenômeno de sensibilização foi quantifcado por meio da ativação de linfócitos T específcos por alérgenos no sangue periférico, da medição de concentrações plasmáticas de IgE (Figura 6) e de testes intradérmicos.

Mesmo assim, algumas perguntas permanecem sem resposta:

  • Todos os cães atópicos apresentam barreira cutânea danifcada ou essas irregularidades ocorrem apenas em alguns animais?
  • Alteração na barreira cutânea é resultado de problema genético primário ou ocorre como consequência secundária à inflamação atópica? A pele não lesionada em cães atópicos, com aspecto de pele clinicamente normal, não é pele normal, pois microscopicamente está inflamada e contém citocinas pró-inflamatórias25-28, o que sugere dano primário.

As respostas a essas questões só podem ser obtidas com mais pesquisas sobre a relação entre atopia e a composição da barreira cutânea.

REVISÃO

CONCLUSÃO

  • Em cães, como no homem, o estrato córneo desempenha papel vital na proteção da pele contra a desidratação. Também é uma barreira essencial que inibe a sensibilização alérgica transepidérmica.
  • Cães com barreira cutânea em estado danifcado apresentam pele seca e propensão para prurido.
  • Inflamação de origem atópica intensifca ainda mais esses sinais clínicos.

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