Estudos clínicos sobre segurança

Empresa

Vetoquinol

Data de Publicação

10/06/2019

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Produtos Relacionados

Avaliação de segurança da administração oral do cimicoxib por 26 semanas em cães

(Estudo registrado no European Medicines Agency-EMA, dados internos)

Objetivo

Avaliar a segurança do cimicoxib em cães submetidos a essa medicação durante 26 semanas.

Materiais e Métodos

Nesse estudo, foram utilizados 34 cães jovens e saudáveis da raça Beagle.

  • 8 cães foram submetidos ao placebo.
  • 8 cães receberam 2 mg/kg uma vez ao dia. 
  • 8 cães receberam 6 mg/kg uma vez ao dia. 
  • 10 cães receberam 10 mg/kg uma vez ao dia.

A segurança foi avaliada com base nos resultados:

  • Hemograma completo, perfil bioquímico, urinálise e testes de coagulação antes do estudo como base de referência, bem como nas semanas 4, 13 e 26.
  • Endoscopia (escores endoscópicos de estruturas como junção gastresofágica, curvatura maior, corpo do estômago, piloro e duodeno proximal) avaliada antes do estudo como base de referência, bem como nas semanas 4 e 13.
  • Exames histopatológicos realizados na 26ª semana.

Resultados

Não houve diferença nos escores endoscópicos (gástrico/ duodenal e gástrico + duodenal) entre os grupos nas diferentes avaliações realizadas.

2 mg/kg: não houve diferença significativa durante o período de uso em relação aos resultados dos exames de hemograma completo, perfil bioquímico, urinálise e testes de coagulação, em comparação com o grupo placebo.

Também não se observaram lesões macroscópicas ou histológicas do trato gastrintestinal na dose de 2 mg/kg.

Avaliação de segurança do cimicoxib por 35 dias em cães.

(Estudo registrado no European Medicines Agency-EMA, dados internos)

Objetivo

Avaliar a segurança do cimicoxib em cães submetidos a essa medicação durante 35 dias.

Materiais e Métodos

Nesse estudo, foram utilizados 32 cães saudáveis da raça Beagle, divididos da seguinte forma:

  • 10 cães ficaram no grupo placebo.
  • 6 cães receberam 2 mg/kg/dia por 35 dias.
  • 6 cães receberam 5 mg/kg/dia por 35 dias.
  • 10 cães receberam 13 mg/kg/dia por 35 dias.

A segurança foi avaliada através de monitoramento clínico diário dos cães, bem como por meio dos exames de hemograma completo, perfil bioquímico e urinálise, no momento da inclusão do animal e no final do estudo.

Resultados

Não houve diferença em nenhum dos parâmetros de hemograma completo, perfil bioquímico e urinálise em qualquer uma das três doses avaliadas.

Estômago do cão após 3 meses de tratamento com o cimicoxib na dose de 2 mg/kg/dia.

Duodeno do cão após 3 meses de tratamento com o cimicoxib na dose de 2 mg/kg/dia.

Conclusão

O uso a longo prazo do cimicoxib na dose de 2 mg/kg por via oral, uma vez ao dia, não induz a modificação dos parâmetros hematobioquímicos.

O cimicoxib administrado nas doses de 2, 6 e 10 mg/kg uma vez ao dia durante 26 semanas não produziu qualquer lesão gástrica ou duodenal à endoscopia.

Efeito da função renal diminuída sobre a farmacocinética do cimicoxib

(Estudo registrado no European Medicines Agency-EMA, dados internos) 

Objetivo

Avaliar a farmacocinética do cimicoxib em cães com função renal (a) normal e (b) comprometida.

Materiais e Métodos

Nesse estudo, foram utilizadas 8 cadelas adultas. No início, foi realizada a mensuração da função renal basal. Após um período de repouso farmacológico, os cães receberam o cimicoxib na dose de 2 mg/kg por via oral uma vez ao dia durante 10 dias. A farmacocinética foi determinada em D0 e D9. Após um segundo período de repouso farmacológico de 14 dias, os cães foram submetidos à cirurgia para induzir um quadro de insuficiência renal.

Em suma, efetuou-se o procedimento de nefrectomia do rim direito, bem como a eletrocoagulação do córtex renal esquerdo. A mensuração da função renal pós-dano experimental foi realizada assim que os pacientes se recuperaram da cirurgia. Após um período de repouso farmacológico, os cães receberam o cimicoxib na dose de 2 mg/ kg por via oral uma vez ao dia durante 10 dias. 

As amostras de sangue foram coletadas em D0 e D9 para a determinação da farmacocinética. A função renal foi mensurada através da taxa de filtração glomerular após injeção de ioexol (meio de contraste) e medição do clearance (depuração). O fluxo plasmático renal efetivo foi avaliado após a injeção e mensuração da depuração do ácido para-amino-hipúrico (PAH).

Resultados

  • O modelo de comprometimento renal foi eficaz:

Foi observado um comprometimento renal moderado subclínico, com diminuição na taxa de filtração glomerular de 59% e do fluxo plasmático renal efetivo de 58%, respectivamente, comparados com os valores basais (p < 0,001 para ambos os valores).

Houve um aumento significativo nos níveis de ureia/creatinina, cálcio total e albumina, em comparação com os valores basais (p: 0,000, p: 0,001, p: 0,00 e p: 0,033, respectivamente).

Os cães com comprometimento renal também apresentaram uma redução significativa nos valores de leucograma, eritrograma (contagem manual e automatizada), hemoglobina, hematócrito, linfócitos, monócitos e basófilos póscomprometimento renal, em comparação com os valores basais (p < 0,05 para todos os valores). 

  • Os parâmetros farmacocinéticos não sofreram alteração:

Não foi observada alteração significativa nos parâmetros farmacocinéticos (Cmax, Tmax e área sob a curva de 0-24horas) do ponto de vista estatístico após a administração oral repetida do cimicoxib em cães saudáveis e, depois, naqueles com função renal comprometida (figura 1). 

Figura 1: Parâmetros farmacocinéticos em cães após 9 dias de tratamento com o cimicoxib na dose de 2 mg/kg/dia.

Mensuração da razão da área sob a curva em D9/D0:

  • Cães saudáveis: 1,27 ± 0,363
  • Cães com comprometimento renal: 1,22 ± 0,367

Razão próxima a 1: não houve acúmulo do cimicoxib tanto em cães saudáveis como naqueles com função renal comprometida.

Conclusão

Não é necessário nenhum ajuste na dose do cimicoxib em cães com déficit renal.

Uso do Cimalgex em casos clínicos reais

Objetivo do Estudo

Reunir mais dados sobre o cimicoxib, utilizado em casos clínicos reais, e obter feedbacks sobre a eficácia desse anti-inflamatório em casos de osteoartrite e dor cirúrgica, tanto dos médicos-veterinários como dos tutores dos cães.

Materiais e Métodos

Os dados foram coletados de 10 países europeus.

Os veterinários tiveram de selecionar 6 cães: 3 com dor por osteoartrite e 3 com dor perioperatória.

Estudo de osteoartrite

Para serem selecionados, os cães deveriam ter mais de 10 semanas de vida, pesar no mínimo 3 kg e apresentar claudicação associada a lesões por osteoartrite (confirmada por raios X) com caráter progressivo há mais de 1 mês. O cimicoxib foi administrado na dose de 2 mg/kg de peso corporal por via oral uma vez ao dia por 30 dias. Foram planejados três exames nos seguintes dias:

  • Dia 0 (D0) – dia de inclusão do cão;
  • D15 
  • D30

Estudo de dor perioperatória

Para serem selecionados, os cães deveriam necessitar de tratamentos cirúrgicos por problemas osteoarticulares (incluindo fraturas) ou de cirurgias de tecidos moles (ovário-histerectomia, mastectomia...) com componente pós-cirúrgico doloroso.

O cimicoxib foi administrado na dose de 2 mg/kg de peso corporal por via oral uma vez ao dia, 2 horas antes da cirurgia, seguida por 7 dias de tratamento.

Foram planejados três exames nos seguintes dias:

  • D0 – antes da cirurgia e antes da administração do cimicoxib (dia de inclusão do cão);
  • D1
  • D7

Resultados

Estudo de osteoartrite

Os clínicos relataram 260 casos; 308 casos foram avaliados pelos tutores.

Entre a primeira e a última consulta, fatores como condição geral do paciente, locomoção, claudicação, dor à palpação articular e edema articular foram avaliados como significativamente melhorados pelos clínicos.

A satisfação geral com o cimicoxib foi avaliada em 7,6 (0 = totalmente insatisfeito; 10 = totalmente satisfeito) pelos tutores.

Estudo de dor perioperatória

Os clínicos relataram 281 casos (37,9% passaram por cirurgia ortopédica; 62,1% sofreram cirurgia de tecidos moles); 293 casos foram avaliados pelos tutores.

Entre a primeira e a última consulta, fatores como comportamento geral, reação à manipulação da lesão operatória, intensidade da dor e dor global foram avaliados como significativamente melhorados pelos veterinários.

A satisfação geral com o cimicoxib foi avaliada em 8,1 (0 = totalmente insatisfeito; 10 = totalmente satisfeito) pelos tutores.

Segurança global (avaliação realizada pelos médicos-veterinários)

Foram relatados os eventos adversos clássicos dos AINEs; os mais frequentes foram vômitos e fezes moles. Não ocorreu nenhuma alteração clínica significativa nos parâmetros hepáticos nem renais, exceto uremia (p < 0,0162) em pouquíssimos cães.

Seguem as porcentagens de eventos adversos: 5,7% no Reino Unido, 6,4% na Itália, 1,51% na Alemanha, 2,7% na Polônia, 2,0% na França. 

Conclusão

O cimicoxib, utilizado em casos clínicos reais, demonstrou a sua eficácia e segurança em um grande grupo de cães com osteoartrite e dor cirúrgica. Os proprietários desses cães ficaram muito satisfeitos com o tratamento à base de cimicoxib.

O que é Cimalgex?

Cimalgex é um anti-inflamatório não esteroidal (AINE) para cães, contendo cimicoxib como princípio ativo. Os AINEs reduzem a dor e a inflamação através do bloqueio das ciclo-oxigenases (COX), enzima da cascata do ácido araquidônico necessária à produção de prostaglandinas.

Cimalgex pertence a uma nova geração de anti-inflamatórios não esteroidais inibidores da COX-2, com efeito poupador significativo sobre a síntese da enzima COX-1.

A enzima COX-1 é onipresente no corpo do animal, enquanto a COX-2, encontrada nas articulações e músculos, contribui para a dor e a inflamação.

A expressão de COX-2 é altamente controlada em condições basais, contudo, durante o processo inflamatório, a sua expressão aumenta drasticamente.

Os AINEs que inibem preferencialmente as enzimas COX-2 são capazes de demonstrar eficácia analgésica e simultaneamente reduzir riscos de toxicidade gastrintestinal, hepática e renal. Isso ocorre devido ao efeito poupador da enzima COX-1 constitutiva.

Cimalgex demonstrou efeito antiinflamatório, antiedematoso, antipirético e analgésico com ótima eficácia e segurança na dose recomendada.

Cimalgex é indicado para tratamento da dor e inflamação associada à osteoartrite. Manejo da dor perioperatória devido à cirurgia ortopédica ou dos tecidos moles.

Cimalgex é um comprimido palatável mastigável, que pode ser facilmente dividido.

Cimalgex é indicado para cães a partir de 10 semanas de vida e 2 kg de peso vivo.

Dosagem

2 mg/kg por via oral uma vez ao dia.

Tratamento da dor perioperatória nas cirurgias ortopédicas ou dos tecidos moles

Administrar uma única dose de Cimalgex 2 horas antes da cirurgia, seguida de 3 a 7 dias de tratamento. 

Tratamento e controle de dor e inflamação secundárias à osteoartrite

Administrar 2mg/kg por via oral uma vez ao dia por até 6 meses consecutivos.

Referências bibliográficas

SORBERA, L.A.; RAMIS, I. Prous Science: Cimicoxib; Drugs of the Future 2004, 29(4), p. 325-330.

CHOU, R. et al. (2004). Drug Class Review: Cyclo-oxygenase (COX)-2 Inhibitors and Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs (NSAIDs). http://www.ohsu.edu/drugeffectiveness

INNES, J.; O’NEILL,T.; LASCELLES, D. Use of non-steroidal anti-inflammatory drugs for the treatment of canine osteoarthritis. In Practice. Vol. 32, April 2010, p. 126-131.

RIVIERE; PAPICH. Veterinary Pharmacology and Therapeutics. 9. ed. Wiley-Blackwell, 2009.

MATHEWS, C. Nonsteroidal antiinflammatory analgesics: Indication and contraindication for pain management in dogs and cats; Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice. Vol. 30, n. 4, July 2000, p. 783-804.

Summary of Product Characteristics; Vétoquinol SA, Magny-Vernois BP 189, 70204 Lure cedex, France.

PENA, J. PK-PD relationship between cimicoxib plasma concentrations and ex vivo COX1/ COX2 activity; data of file n° CIN-341-03.